La agencia DICYT ha puesto el foco en dos gemelas idénticas que viven en la misma casa en Brasil contrajeron el COVID-19 y manifestaron síntomas leves, tales como fiebre, tos y congestión nasal, sin necesidad de internación hospitalaria. Cuatro meses después, en agosto de 2020, una de las hermanas se infectó nuevamente. Pero en esa ocasión desarrolló un cuadro más grave, con una caída del nivel de oxigenación sanguínea y la necesidad de internarse durante diez días, y una parte de ese lapso de tiempo en una unidad de terapia intensiva. La otra hermana, pese a haber tenido nuevamente contacto con el virus, no se infectó otra vez.
Este parece ser únicamente un hecho inusitado y fortuito, entre tantos otros relacionados con la pandemia de COVID-19. Con todo, al detallar por primera vez un caso de reinfección entre personas con el mismo genoma, investigadores de la Universidad de São Paulo (USP) lograron comprobar el papel esencial de la respuesta inmune adaptativa (específica para cada patógeno) mediada por linfocitos T –también denominada inmunidad celular– para evitar el resurgimiento de la enfermedad.
“Cabía esperar que gemelas idénticas exhibiesen síntomas similares. Sin embargo, identificamos un caso en el cual los resultados fueron sumamente distintos. Solamente una de las hermanas padeció una recidiva de COVID-19 y exhibió una respuesta deficitaria de los linfocitos T específicos. En el estudio, observamos que la respuesta inmune adaptativa puede ser diferente entre gemelos monocigóticos [formados a partir del mismo óvulo fecundado por un solo espermatozoide]”, afirma Mayana Zatz, docente del Instituto de Biociencias de la Universidad de São Paulo (IB-USP) y coordinadora del Centro de Estudios del Genoma Humano y Células Madre (CEGH-CEL), un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) de la Fundación de Apoyo a la Investigación Científica del Estado de São Paulo - FAPESP.
Este descubrimiento relacionado con el papel de los linfocitos T en la prevención de las reinfecciones surgió en el marco de una investigación más amplia sobre el sistema inmunitario que contó con la participación de gemelos idénticos. Los datos completos del estudio, que recibió el apoyo de la FAPESP, se dieron a conocer en la plataforma medRxiv, en un artículo aún sin revisión por pares.
Los frentes de actuación
Tal como lo explican los autores del trabajo, el sistema inmunitario cuenta con distintos “frentes de actuación”. Junto a otras células de defensa –tales como los macrófagos y los neutrófilos–, los linfocitos T forman la compleja respuesta del cuerpo humano contra los virus y otros patógenos.
Cuando una persona se infecta con un virus, este comienza a multiplicarse dentro de sus células y dispara primeramente la respuesta inmunitaria innata (inespecífica). Las células denominadas macrófagos detectan al virus y lo fagocitan. Surge también la acción de las proteínas llamadas interferones, que conforman especies de “candados” que impiden que las células infectadas repliquen el virus.
Si la respuesta inmune innata no resuelve el problema, entra en escena el sistema inmunitario adaptativo, conformado por los anticuerpos neutralizantes (la respuesta humoral) y por los linfocitos T (la inmunidad celular), que reconocen al patógeno y pueden destruir a las células infectadas.
Para descubrir por qué fue distinta la respuesta de las hermanas gemelas, los investigadores realizaron una vasta evaluación de su inmunidad innata y adaptativa. Aparte de efectuar ensayos sobre la respuesta innata referente a la producción de proteínas interferones de los tipos 1 y 3, analizaron la respuesta adquirida, lo que incluye la unión y la neutralización mediante anticuerpos presentes en la sangre y la respuesta de los linfocitos T a péptidos sintéticos de SARS-CoV-2.
“Al analizar las muestras de sangre de las gemelas, notamos que estas exhibían una condición análoga de la respuesta innata de interferones de los tipos 1 y 3, como así también de anticuerpos, incluidos los neutralizantes. La hermana infectada nuevamente exhibía incluso una cantidad mayor de anticuerpos, pues había padecido poco antes la recidiva de la infección, pero existía una diferencia ostensible con relación a la respuesta inmune mediada por linfocitos T”, comenta Edecio Cunha Neto, docente del Departamento de Clínica Médica e investigador del Instituto del Corazón (InCor) de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (FM-USP).
Con el objetivo de profundizar el análisis, los investigadores compararon los resultados de los test con muestras de sangre de las hermanas con los de otro par de gemelos idénticos que tuvieron COVID-19 asintomático una sola vez (y que hicieron las veces de grupo de control).
De los 46 péptidos –o fragmentos del virus SARS-CoV-2– que los linfocitos T tienen una mayor facilidad de reconocer, las células de la hermana nuevamente infectada reconocían tan solo a siete (un 15 %), mientras que las de su gemela reconocían a 40 (el 87 %). En el otro par de hermanos (el grupo de control) también se registró una variación, pero ambos identificaron casi al 100 %.
“Nuestros hallazgos refuerzan la idea de que el repertorio inmunitario se define somáticamente [por mutaciones acaecidas en estadios más avanzados del desarrollo] y que las respuestas aleatorias individuales se producen independiendo del andamiaje genético, lo que justifica la existencia de los perfiles distintos observados en gemelos monocigóticos. En otras palabras, el repertorio inmunitario se desarrolla a partir de sucesivas exposiciones a patógenos, factores ambientales y genéticos que juntos hacen que la respuesta inmune sea única en cada individuo”, explica Mateus Vidigal de Castro, posdoctorando en el IB-USP y primer autor del estudio.
Los científicos de todo el mundo poseen aún poco conocimiento acerca de cómo se produce la recidiva del COVID-19. Antes del surgimiento de las nuevas cepas, se estimaba que este tipo de episodios ocurría con una cada mil personas (1:1000). Y más raro aún es que la reincidencia de la afección ocurra y de manera discordante en gemelos idénticos.
“En casos de recidiva, lo esperable es que la segunda respuesta inmune sea más fuerte, pues el sistema inmunológico tiene como características la memoria y la especificidad. Sin embargo, la gemela que se infectó nuevamente tuvo una respuesta deficitaria de linfocitos T, a diferencia de su hermana. Esta disparidad entre personas con el mismo genoma muestra que no solamente los anticuerpos son de suma importancia para la respuesta contra el COVID-19”, dice Cunha-Neto.
Zatz destaca que el análisis del caso de las gemelas allana el camino hacia la realización de nuevos estudios sobre la inmunidad y el COVID-19. “Lo más interesante es que el caso de las gemelas revela pistas importantes sobre la complejidad del sistema inmunitario y también del COVID-19 para la población en general.”
Las vacunas y las variantes del virus
Otro aspecto importante de la investigación reside en que reafirma la noción de que cuanto más inmunogénica sea una vacuna, es decir, cuanto más active la respuesta inmune de las distintas células y proteínas del sistema inmunitario, mejor será.
En el caso de las gemelas, tanto la infección como la recidiva de la enfermedad ocurrieron el año pasado, cuando aún no habían surgido las variantes más transmisibles. De todos modos, los investigadores hacen hincapié en la importancia de los linfocitos T en la protección contra las nuevas cepas.
“Existe una creciente preocupación de que las nuevas variantes del SARS-CoV-2 sean capaces de evitar la acción de los anticuerpos neutralizantes inducidos tanto por la vacunación como por la infección previa. Nuestro estudio pone de relieve la importancia de la inmunidad celular en la protección contra las recurrencias y las reinfecciones para la población en general”, dice Cunha-Neto.
Según el investigador, los estudios recientes muestran que la respuesta inmune mediada por linfocitos T se ve menos afectada por las nuevas variantes que la respuesta humoral. “Esto puede sugerir que la protección que otorga la respuesta celular inducida por el virus original o por las vacunas es eficaz contra las nuevas variantes.”