Científicos del CSIC han descubierto un nuevo mecanismo molecular que afecta la eficacia de la quimioterapia, específicamente en relación al fármaco experimental Rigosertib. Este hallazgo, realizado por el Instituto de Investigaciones Biomédicas Sols-Morreale (IIBM) y publicado en la revista Drug Resistance Updates, revela cómo las células cancerosas pueden desarrollar resistencia a este tratamiento y aumentar su sensibilidad a otros fármacos con mecanismos opuestos. El estudio destaca la importancia de la proteína WNK1 en la respuesta celular al estrés osmótico, lo que podría influir en futuras estrategias terapéuticas para combatir el cáncer. La investigación cuenta con el apoyo de diversas instituciones y tiene implicaciones clínicas significativas, ya que sugiere que los diuréticos, utilizados comúnmente durante la quimioterapia, podrían modificar la respuesta a los tratamientos oncológicos.
Un equipo de investigación del Instituto de Investigaciones Biomédicas Sols-Morreale (IIBM), que opera en colaboración con el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad Autónoma de Madrid (UAM), ha logrado identificar un nuevo mecanismo molecular que contribuye a la resistencia al Rigosertib, un prometedor fármaco en fase experimental para combatir el cáncer. Este hallazgo se detalla en un estudio publicado en la revista Drug Resistance Updates.
Los investigadores han observado que, además del crecimiento celular en presencia de Rigosertib y otros compuestos similares, las células cancerosas desarrollan una mayor sensibilidad hacia tratamientos que emplean mecanismos opuestos al del fármaco mencionado. Este descubrimiento podría tener implicaciones significativas en la forma en que se aborda la quimioterapia.
La aparición de mecanismos de resistencia en los tumores es uno de los principales desafíos en las terapias oncológicas. Los tumores son entidades complejas compuestas por células con diversas combinaciones genéticas, lo que les otorga una notable plasticidad y capacidad de adaptación frente a tratamientos externos. Esta adaptabilidad permite a las células tumorales encontrar formas de evadir las terapias antitumorales, lo que resulta en la reaparición del cáncer tras el tratamiento inicial.
Actualmente, numerosos grupos científicos están dedicados a investigar estos mecanismos moleculares para definir biomarcadores que faciliten la selección de estrategias terapéuticas más adecuadas para cada paciente y buscar alternativas cuando se presenta resistencia.
Bajo la dirección del científico Guillermo de Cárcer, el equipo del IIBM llevó a cabo un análisis genético para identificar los factores responsables de la resistencia al Rigosertib. Aunque este fármaco muestra un gran potencial, aún no ha sido aprobado para su uso clínico debido a la falta de claridad sobre qué tipos de tumores responderían mejor a su tratamiento.
Los resultados obtenidos revelan un nuevo mecanismo molecular asociado a la resistencia al Rigosertib, mediado por la actividad de la proteína WNK1, conocida como un sensor maestro del estrés osmótico. La inactivación de WNK1 permite a las células crecer indefinidamente incluso en presencia del fármaco.
Lo más sorprendente es que la inactivación de WNK1 no solo genera resistencia al Rigosertib, sino también a otros medicamentos con mecanismos similares. Ana Monfort, primera autora del estudio e investigadora en el IIBM, destacó su asombro al observar que otros fármacos con acciones comparables también resultaron ineficaces: “Cuando probamos otros fármacos con un mecanismo similar al Rigosertib y vimos resistencia, entendimos que teníamos algo realmente importante entre manos”.
Aún más interesante fue el resultado obtenido al probar fármacos con mecanismos opuestos al Rigosertib, como el Paclitaxel o Epotilona. “Observamos que las células con WNK1 inactivo eran más sensibles a estos compuestos, lo cual nos permitió reducir sus dosis manteniendo la misma eficacia letal”, explicó Natalia Sanz, coautora del artículo.
WNK1 juega un papel crucial en el balance osmótico celular, regulando los canales iónicos según las concentraciones externas. En experimentos donde se incubaron células tumorales en medios hipotónicos, estas mostraron sensibilidad al Rigosertib pero resistencia a Paclitaxel y Epotilona; mientras que en medios hipertónicos ocurrió lo contrario. “Esto demuestra cómo el estrés osmótico puede influir significativamente en la respuesta a tratamientos antitumorales”, afirmó Guillermo de Cárcer.
Aunque esta investigación es preliminar, sus hallazgos podrían tener importantes repercusiones clínicas. Muchos pacientes oncológicos reciben diuréticos durante su tratamiento quimioterapéutico debido a efectos secundarios como hipertensión o retención líquida. El director del estudio reflexionó sobre esto: “Los diuréticos alteran el balance osmótico celular; nuestros resultados sugieren que podrían afectar directamente la respuesta a la quimioterapia, algo que planeamos explorar más profundamente”.
Este trabajo se realizó con colaboración internacional y recibió financiación por parte de varias instituciones, incluyendo la Asociación Española Contra el Cáncer y el CSIC. Guillermo de Cárcer también forma parte del grupo Conexión Cáncer-CSIC.
El Rigosertib es un fármaco en fase experimental que se ha mostrado prometedor para inhibir el crecimiento de las células cancerosas. Sin embargo, aún no se ha utilizado en clínica debido a la falta de conocimiento sobre el tipo de tumor más adecuado para su uso.
Los científicos han descrito un nuevo mecanismo molecular de resistencia al Rigosertib, relacionado con la actividad de la proteína WNK1, que actúa como un sensor maestro del estrés osmótico en las células. La inactivación de WNK1 confiere resistencia no solo al Rigosertib, sino también a otros fármacos con mecanismos de acción similares.
El estrés osmótico puede modificar la respuesta a los fármacos antitumorales. Por ejemplo, incubar células tumorales en un medio hipotónico las hace sensibles al Rigosertib, mientras que en un medio hipertónico se vuelven resistentes. Esto sugiere que el balance osmótico puede ser un factor importante en la eficacia del tratamiento quimioterapéutico.
Los resultados podrían tener implicaciones clínicas significativas, ya que muchos pacientes son tratados con diuréticos durante la quimioterapia. Estos medicamentos modifican el balance osmótico y podrían influir en la respuesta a los tratamientos oncológicos, lo cual será explorado en futuros proyectos del laboratorio.