Tal y como han señalado FAPESP y DICYT, científicos de la Universidad de São Paulo (USP), en Brasil, descubrieron un mecanismo celular asociado a la formación de tumores adrenocorticales (situados en las glándulas suprarrenales o adrenales) en los niños. Estudios realizados en cultivos celulares y en ratones demostraron por primera vez que la activación del gen que codifica al receptor de la vitamina D (VDR) induce un efecto antitumoral en este tipo de cáncer. Este hallazgo apunta un camino hacia el desarrollo de nuevas terapias tendientes a tratar esta enfermedad. Actualmente, la única opción terapéutica consiste en la extirpación quirúrgica de los tumores.
“Mediante estos los experimentos, comprobamos que la activación del gen VDR resulta en un efecto antiproliferativo de las células tumorales. Sucede que realizamos una restauración de esa vía que existe en las células sanas, pero que tiende a quedar inactiva en las células tumorales”, explica Sonir Antonini, profesor titular del Departamento de Puericultura y Pediatría de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP-USP) y coordinador de los estudios.
Este descubrimiento es fruto de tres trabajos apoyados por la FAPESP en el marco de un Proyecto Temático coordinado por la profesora de la FMRP-USP Margaret de Castro. Los resultados se publicaron en el European Journal of Endocrinology, en la revista Endocrine-Related Cancer, de la Sociedad de Endocrinología del Reino Unido, y en el periódico científico Molecular and Cellular Endocrinology. Los tres artículos tienen como autora principal a la nutricionista Ana Carolina Bueno, becaria posdoctoral de la FAPESP.
Según los investigadores, los tumores adrenocorticales pediátricos son raros y representan alrededor del 0,2 % de todos los cánceres pediátricos. Pero son hasta 18 veces más frecuentes en Brasil, sobre todo en las regiones sur y sudeste del país. Debido a que estos tumores se sitúan en componentes del sistema endócrino, responsables de la producción de hormonas tales como el cortisol, la aldosterona y los andrógenos, la mayoría de las niños que padecen la enfermedad exhiben signos de exceso hormonal tales como la pubertad precoz o un aumento de peso con detención del crecimiento.
Una modificación bioquímica
Durante la primera parte de la investigación, el grupo de investigadores realizó un análisis global de la metilación en todo el ADN de las células tumorales. La metilación es una modificación bioquímica que consiste en el agregado de un grupo metilo a la molécula de ADN mediante la acción de enzimas. Se trata de un proceso natural y necesario para el funcionamiento del organismo a través del cual se modula la expresión de los genes, pero que cuando está desregulado puede causar disfunciones en las células y contribuir al desarrollo o a la progresión del cáncer.
Con la ayuda de herramientas de bioinformática, los investigadores separaron a los pacientes en dos grupos con tumores más y menos agresivos. “Logramos hallar el perfil de metilación de aquellos pacientes –que corresponden a alrededor del 20 % de los casos de cáncer adrenocortical– que padecen la enfermedad en una forma muy agresiva, que rápidamente avanza hacia la metástasis y provoca más complicaciones y la muerte”, comenta Antonini.
El análisis del patrón de metilación permitió detectar en qué partes del ADN tumoral era mayor la modificación bioquímica al comparársela con la de las células sanas. “Para ello extrajimos el ADN del tumor, sometimos el material genético al análisis de metilación y recién entonces efectuamos la secuenciación para verificar en qué área ocurrió la modificación bioquímica. Con base en ello, y con una casuística grande, hallamos un fenotipo específico de metilación para ese grupo de pacientes más graves”, explica.
El receptor de vitamina D
El análisis global de la metilación sirvió también como una importante herramienta para explorar nuevos genes y patrones ligados a la formación de tumores. Con base en los resultados del primer estudio, los investigadores realizaron otros dos tipos de experimentos –uno en células (in vitro) y otro en ratones (in vivo)– para investigar el rol del gen VDR en la formación de los tumores adrenocorticales. “Se observa que la disminución de la expresión de la vía de la vitamina D obedece al patrón de hipermetilación del gen VDR en los tejidos tumorales, cosa que no sucede en los tejidos normales”, puntualiza Antonini.
Los investigadores demostraron por primera vez que en los casos de este tipo de tumores pediátricos existe una disminución o una pérdida de la expresión del gen VDR. “Sobre todo en los tumores más agresivos [en el 20 % de los casos], pero no únicamente en ellos, se produce una gran pérdida tanto de proteínas como de ARN mensajero. Esto se debe al patrón de hipermetilación del gen receptor de la vitamina D que se observa únicamente en las células tumorales”, explica el investigador.
Los hallazgos referentes a la mengua en la expresión del gen VDR se obtuvieron en muestras de tejidos tumorales de 108 pacientes pediátricos bajo seguimiento en el Hospital de Clínicas de la FMRP-USP y en el Centro Infantil Boldrini de la ciudad paulista de Campinas. “El perfil de metilación demostró que el gen del receptor de la vitamina D era un posible candidato a la concreción de un estudio más profundo. Más allá de ello, se trata de un gen importante, pues posee una función en el control del crecimiento y del ciclo celular”, afirma.
En estudios anteriores del grupo había quedado demostrado que la vía de la vitamina D interactúa con vías intracelulares importantes en la formación de esos tumores, tal como es el caso de la vía Wnt/β-catenina, por ejemplo. “Las alteraciones en esta vía, cuando funciona demasiado, por ejemplo, constituyen una de las principales anormalidades moleculares que se observar en esos tumores pediátricos”, comenta Antonini.
Los investigadores también realizaron experimentos en células tumorales y en ratones con tumores adrenocorticales. “Tanto en los ensayos in vitro como en los ensayos in vivo observamos que cuando incrementamos la expresión del gen VDR, las células tumorales dejaban de proliferar. En otras palabras, existe un efecto antitumoral”, comenta.
Con todo, el investigador remarca que este hallazgo no sugiere la necesidad de suplementación de vitamina D en esos casos. “Lo que sucede es un problema en la vía de la vitamina D en el tejido tumoral, donde se produce una pérdida o una diminución muy grande de la expresión del gen VDR [que codifica a la proteína que se conecta con la vitamina D y hace posible su acción en el organismo]”, dice.